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    本發明提供一種用以製備無抗氧化劑注射用溶液藥物配方之方法，其係包含：(a)將一含有培美曲塞或其鹽之注射溶液的溶氧濃度控制在1 ppm或更少；以及(b)在一氧分壓為0.2%v/v或更少之封閉系統中，將步驟(a)所取得之溶液裝填入一注射用容器。
    公开号:TW201300139A
    申请号:TW101107682
    申请日:2012-03-07
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Tae-Ho Song；Sung-Ki Seo；Ma-Se Lee
    申请人:Kuhnil Pharm Co Ltd；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    具無抗氧化劑注射用溶液形態之含培美曲塞或其鹽的藥物配方之製備方法
    本發明係關於一種用以製備無抗氧化劑注射用溶液藥物配方之方法，所述無抗氧化劑注射用溶液中含有培美曲塞(pemetrexed)或其鹽為其活性成分。
    培美曲塞或其鹽(如二鈉鹽)為一種抗葉酸抗癌劑，其化學名稱為N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯]-L-穀胺酸，化學式如下(美國專利US5,344,932)。
    培美曲塞或其鹽目前係以凍乾粉末製劑之方式用於注射。所述之凍乾粉末係先以如生理食鹽水調製後施用於病患。然而，此種凍乾粉末製劑係經由繁複之凍乾程序製成，因此生產成本難以降低。此外，診所或醫院欲將凍乾粉末製劑施用於病患之前，尚需以生理食鹽水加以調製，此調製步驟除卻使用不便之外，亦增加額外之污染風險。
    因此，若將培美曲塞或其鹽配製為可注射製劑之形態，如注射用溶液，即可便利於診所或醫院直接使用。然而，培美曲塞於注射媒介(如注射用水)中穩定性較低，可能產生多種降解產物。為解決此一問題，國際專利公開案第WO2001/56575號揭露一種含有培美曲塞及抗氧化劑之液體製劑，所述抗氧化劑如硫代甘油、L-半胱氨酸或乙硫醇酸。根據WO2001/56575之揭露，雖然如偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、EDTA鈉、乙醇胺龍膽酸酯、甲醛次硫酸鈉及亞硫酸氫鈉等一般抗氧化劑無法提供理想之製劑特性，但此三種抗氧化劑(亦即硫代甘油、L-半胱氨酸及乙硫醇酸)卻可用於製備穩定之液體注射製劑。
    此外，國際專利公開案第WO2010/30598號揭露一種含非結晶培美曲塞或其鹽之固態藥物配方及其製備方法。國際專利公開案第WO2001/62760號揭露培美曲塞之七水化物形態及其製備方法。根據WO2001/62760之揭露，此七水化物形態之含水量較二倍半水化物更為穩定。
    本案發明人不斷研究開發具有更高穩定性之注射液形態藥物配方，因而發現當注射液中之溶氧經如去氣等方式實質去除時(亦即約1 ppm或以下)時，即使不添加如抗氧化劑等穩定劑，亦可製備出穩定之含培美曲塞或其鹽液體製劑。
    因此，本發明提供一種用以製備一藥物配方之方法，此藥物配方為無抗氧化劑注射用溶液形態，並以培美曲塞或其鹽為活性成分。
    根據本發明之概念，一種用以製備無抗氧化劑注射用溶液形態藥物配方之方法包含：(a)將一含有培美曲塞(pemetrexed)或其鹽之注射液之溶氧濃度控制在1 ppm或以下；以及(b)於一氧分壓為0.2%v/v或更少之封閉系統內，將自步驟(a)取得之該溶液填充入一注射用容器中。
    在本發明一實施例中，該步驟(a)之實施方式是將培美曲塞或其鹽及至少一種輔藥溶解於溶氧濃度為1 ppm或以下之注射用水中，其中該輔藥係選自由氯化鈉、甘露醇以及酸鹼度控制劑所構成之群組。並且，在本實施例中，步驟(a)及步驟(b)皆是於一氧分壓為0.2%v/v或以下之封閉系統中進行。
    在本發明另一實施例中，步驟(a)之實施方式是將培美曲塞或其鹽及至少一種輔藥溶解於注射用水中，其中該輔藥係選自由氯化鈉、甘露醇以及酸鹼度控制劑所構成之群組；以及而後於取得之該溶液中持續充入惰氣，以將溶氧濃度調整至1 ppm或以下。在本實施例中，該持續充入該惰氣之動作係在減壓環境下或真空中進行。
    本發明發現當注射液中之溶氧經如去氣等方式實質去除時(亦即約1 ppm或以下)時，即使不添加如抗氧化劑等穩定劑，亦可製備出穩定之含培美曲塞或其鹽液體製劑。因此，本發明之方法有助於減少製備醫藥製品時之輔藥使用，藉此提高藥物安全性。尤其，本發明之方法有助於避免因使用抗氧化劑而產生任何未知降解產物，亦可避免產生來自抗氧化劑本身之氧化降解產物。
    注射液形態之藥物配方其製備通常是將成分填充於安瓿或玻璃瓶中，而後以如氮氣等惰氣取代存在於液體上方間之環境空氣，以提高儲存時之穩定性。由於培美曲塞於注射媒介(如注射用水)中之穩定性極低，且易產生多種降解產物，所以必須使用如硫代甘油、L-半胱氨酸或乙硫醇酸等抗氧化劑(見WO2001/56575)。換言之，僅將頂部氣體置換為如氮氣等惰氣並無法製成穩定之含培美曲塞注射用製劑；因此必須使用特定抗氧化劑以確保含培美曲塞藥物配方之穩定性。然而，就安全性考量而論，製備醫藥製品時宜盡量減少輔藥之使用。本發明提供一種不需使用如抗氧化劑等穩定劑即可製備穩定注射液形態藥物配方之方法。
    本發明提供一種用以製備無抗氧化劑注射用溶液形態藥物配方之方法，其係包含：(a)將一含有培美曲塞(pemetrexed)或其鹽之注射液之溶氧濃度控制在1 ppm或以下；以及(b)於一氧分壓為0.2%v/v或更少之封閉系統內，將自步驟(a)取得之該溶液填充入一注射用容器中。
    本發明發現當注射液中之溶氧經如去氣等方式實質去除時(亦即約1 ppm或以下)時，即使不添加如抗氧化劑等穩定劑，亦可製備出穩定之含培美曲塞或其鹽液體製劑。因此，本發明之方法有助於減少製備醫藥製品時之輔藥使用，藉此提高藥物安全性。尤其，本發明之方法有助於避免因使用抗氧化劑而產生任何未知降解產物，亦可避免產生來自抗氧化劑本身之氧化降解產物。
    本發明之方法可使用任何已知去氣法(見下表1)。
    可結合使用二或多種去氣法。結合使用之去氣法範例包括結合真空去氣與充N2去氣、結合真空去氣與薄膜去氣，以及結合真空去氣與觸媒樹脂去氣。此外，去氣法之執行次數可多於一次。
    在本發明之方法中，係藉由將培美曲塞或其鹽(連同輔藥)溶解於注射用水中以達成相對於注射用水或取得溶液之溶氧濃度控制。熟悉此技藝人士應可適當選擇用於個別控制方法之去氣法。例如，注射用水可採用蒸餾去氣及/或觸媒樹脂去氣。而注射用水及溶液皆可使用薄膜去氣、真空去氣，及/或充N2去氣。
    在本發明一實施例中，步驟(a)之實施方式是將培美曲塞或其鹽及至少一種輔藥溶解於溶氧濃度為1 ppm或以下之注射用水中，其中該輔藥係選自由氯化鈉、甘露醇以及酸鹼度控制劑所構成之群組。在此情況下，步驟(a)及步驟(b)係於不同或相同之系統中進行。亦即，若步驟(a)及(b)係於相同系統中進行，則步驟(a)及步驟(b)皆可於一氧分壓為0.2%v/v或以下之封閉系統中進行。
    在本發明另一實施例中，步驟(a)之實施方式是將培美曲塞或其鹽及至少一種輔藥溶解於注射用水中，其中該輔藥係選自由氯化鈉、甘露醇以及酸鹼度控制劑所構成之群組；以及而後於取得之該溶液中持續充入惰氣(如氮或氬)，以將溶氧濃度調整至1 ppm或以下。在本實施例中，該持續充入該惰氣之動作係在減壓環境下或真空中進行。
    培美曲塞之鹽可為，例如，培美曲塞二鈉，但不限於此。可添加氯化鈉做為等滲壓劑，且可添加甘露醇為添加劑。此外，亦可視需要添加如氫氧化鈉或鹽酸等酸鹼度控制劑。
    本發明之方法包含將趣器後之可注射溶液填充於注射用容器之步驟，所述之注射用容器可為，例如，安瓿或玻璃瓶。亦即本發明之方法包含於一氧分壓為0.2%v/v或以下之封閉系統中將步驟(a)取得之溶液填充於注射用容器中。
    所述氧分壓為0.2%v/v或以下之封閉系統係以惰氣(如氮或氬)注入以調整氧分壓。例如，可以如手套袋等習用系統做為所述之封閉系統。當於上述封閉系統進行填充時，注射用容器頂部空氣即會自動被惰氣置換。
    本發明之注射液形態藥物配方可經習用方法消毒，例如，以薄膜過濾器及/或加熱消毒等方式消毒。
    本發明之內容將參照以下之實例與實驗實例詳加陳明。此等實例與實驗實例僅屬說明用途，而非用以限制本發明之範圍。
    於下述實例中，採用Winkler疊氮化物滴定法(Winkler法之疊氮化鈉修改)及隔膜電極法(儀器分析)測量注射用水中之溶氧濃度。亦即，先利用隔膜電極法測量後再以Winkler疊氮化物滴定法驗證測量值。含培美曲塞溶液之溶氧濃度則僅用隔膜電極法測量。使用隔膜電極測量之方法如下：(i)將樣本加入校正後分析前之BOD瓶中；(ii)將氧感測器浸入裝有樣本之BOD瓶中，此氧感測器配備有攪拌設備，且其攪拌設備連接於溶氧測量裝置；(iii)啟動溶氧測量裝置；以及(iv)等候約5分鐘，待BOD瓶中樣本溶氧濃度值穩定後測量溶氧濃度。 實例1：以蒸餾去氣方式製備注射液
    以加熱套對700 ml注射用水在氮氛中加熱蒸餾，而後於氮氛中冷卻以去除其中溶氧。取得之注射用水(去氣水)中溶氧濃度為0.5 ppm。將培美曲塞二鈉(1.25 g為培美曲塞)及0.45 g之氯化鈉放入100 ml玻璃容器後將容器置入手套袋中。並將玻璃瓶、橡膠蓋及無菌過濾器一併放入手套袋中。酸鹼度計之電極經校正、清洗後亦置入手套袋。在減壓下對手套袋注入氮氣，將氧分壓調整為0.1%v/v。以注射器將50 ml之去氣水加入手套袋內之100 ml玻璃容器中以溶解上述成分。手套袋中測得之pH值為7.66。以注射器抽取所得溶液並使溶液經注射器所附之0.2 μm無菌過濾器過濾。在5 ml玻璃瓶中填入4 ml之取得過濾液，而後以橡膠蓋封瓶。之後打開手套袋，並用鋁蓋蓋住玻璃瓶。將此玻璃瓶置於高壓蒸氣消毒器中消毒15分鐘。 實例2：以真空去氣方式製備注射液
    將培美曲塞二鈉(2.5 g為培美曲塞)及0.9 g之氯化鈉添加於其蓋上設有氣體入口及真空出口之250 ml玻璃瓶中，而加入100 ml之注射用水以溶解上述成分。注射用水之溶氧濃度為6.5 ppm。將氮氣接上氣體入口，並將隔膜真空幫浦接上真空出口。反覆執行真空去氣作業及氮沖洗作業。取出一份所得溶液測量其中溶氧濃度及pH值。根據測量結果，此溶液之溶氧濃度為0.8 ppm，且pH值為7.68。
    以注射器抽取所得溶液後將之置入手套袋中。並將玻璃瓶、橡膠蓋及無菌過濾器一併放入手套袋中。在減壓下對手套袋注入氮氣，將氧分壓調整為0.1%v/v。以注射器吸取溶液，並使溶液經注射器所附之0.2 μm無菌過濾器過濾。在5 ml玻璃瓶中填入4 ml之取得過濾液，而後以橡膠蓋封瓶。之後打開手套袋，並用鋁蓋蓋住玻璃瓶。將此玻璃瓶置於高壓蒸氣消毒器中消毒15分鐘。 比較實例1
    將培美曲塞二鈉(1.25 g為培美曲塞)及0.45 g之氯化鈉溶解於50 ml未經去氣處理之注射用水中。分別測量其中溶氧濃度及其pH值。根據測量結果，此溶液之pH值為7.68，且溶液中之溶氧濃度為6.4 mg/L(6.4 ppm)。以0.2 μm無菌過濾器過濾所得溶液。在5 ml玻璃瓶中填入4 ml之取得過濾液，而後以橡膠蓋封瓶。 比較實例2
    將培美曲塞二鈉(1.25 g為培美曲塞)及0.45 g之氯化鈉溶解於50 ml未經去氣處理之注射用水中。分別測量其中溶氧濃度及其pH值。根據測量結果，此溶液之pH值為7.67，且溶液中之溶氧濃度為6.4 mg/L(6.4 ppm)。以注射器抽取所得溶液後將之置入手套袋中。並將玻璃瓶、橡膠蓋及無菌過濾器一併放入手套袋中。在減壓下對手套袋注入氮氣，將氧分壓調整為0.1%v/v。以注射器吸取溶液，並使溶液經注射器所附之0.2 μm無菌過濾器過濾。在5 ml玻璃瓶中填入4 ml之取得過濾液，而後以橡膠蓋封瓶。之後打開手套袋，並用鋁蓋蓋住玻璃瓶。 實驗實例：穩定性測試
    於壓力條件(75±2℃，相對濕度85±5%)下測量上述實例與比較實例中製備注射用溶液之穩定性。以高效液相層析儀(HPLC)經由已知方法測量培美曲塞及降解產物之量，測量方法可如文獻(Chromatographia 2007,66,pp. 431-434)所述。壓力條件下七日之穩定性測試結果示於下表2。
    如表2所示，在使用注射用溶液之比較實例1及2中(以溶氧量未經調整之注射用水製備)，若將注射用溶液存放於壓力條件下一週，即便未經高壓蒸氣消毒器消毒，亦可觀察到產生明顯之外觀變化及降解產物增加。反之，根據本發明實例1及2之注射用溶液中，即便經高壓蒸氣消毒後，降解產物之生成仍分別為0.1%以下及未測得。上述結果說明本發明之注射用溶液具有極佳之穩定性。
    权利要求:
    Claims (5)
    [1] 一種製備藥物配方之方法，該藥物配方之形態為無抗氧化劑注射用溶液，且該方法包含：(a)將一含有培美曲塞(pemetrexed)或其鹽之注射液之溶氧濃度控制在1 ppm或以下；以及(b)於一氧分壓為0.2%v/v或更少之封閉系統內，將自步驟(a)取得之該溶液填充入一注射用容器中。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該步驟(a)之實施方式是將培美曲塞或其鹽及至少一種輔藥溶解於溶氧濃度為1 ppm或以下之注射用水中，其中該輔藥係選自由氯化鈉、甘露醇以及酸鹼度控制劑所構成之群組。
    [3] 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中步驟(a)及步驟(b)皆是於一氧分壓為0.2%v/v或以下之封閉系統中進行。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該步驟(a)之實施方式是將培美曲塞或其鹽及至少一種輔藥溶解於注射用水中，其中該輔藥係選自由氯化鈉、甘露醇以及酸鹼度控制劑所構成之群組；以及而後於取得之該溶液中持續充入惰氣，以將溶氧濃度調整至1 ppm或以下。
    [5] 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該持續充入該惰氣之動作係在減壓環境下或真空中進行。
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